Morgenthau jun. war ein enger Vertrauter und Freund von Franklin D. Roosevelt. Für Roosevelt fungierte er 1932 als Wahlkampfberater.
1933 wurde Morgenthau Staatssekretär im US-Finanzministerium. Wie Roosevelt war Morgenthau finanzpolitisch konservativ eingestellt; er unterstützte allerdings mit Überzeugung Roosevelts Politik des New Deal. Ziele seiner Finanzpolitik waren unter anderem ein ausgeglichener Staatshaushalt und eine deflationistische Politik, insbesondere in der Zeit der Rezession 1937/1938. Diese Einstellung gab er im zweiten Quartal 1938 auf, als Besserung nach wie vor nicht in Sicht war.