Ab Januar 1969 arbeitete Milken für die New Yorker Investmentbank Drexel Harriman Ripley, nach deren Fusion für Drexel Burnham Lambert. Er war verantwortlich für Hochzinsanleihen und erwirtschaftete Kapitalrenditen von bis zu 100 %. 1976 hatte er ein geschätztes Einkommen von 5 Millionen Dollar pro Jahr. 1978 verlagerte Milken seine Abteilung nach Kalifornien.
Milken weitete das Geschäft mit ertragsstarken Hochzinsanleihen bei Drexel Burnham Lambert aus und war einer der Auslöser für die Vielzahl von fremdfinanzierten Firmenkäufen (Leveraged Buy-outs) in den 1980er Jahren. Durch das ihm entgegengebrachte Vertrauen konnte er für seine Kunden umfangreiche Schuldverschreibungen auf den Finanzmärkten platzieren. Er trug wesentlich zum Geschäftserfolg von Drexel Burnham Lambert bei. Die Gesellschaft nahm 1986 vier Milliarden Dollar an Honoraren ein und war die profitabelste US-Investmentbank. Im gleichen Jahr erhielt Milken 550 Millionen Dollar an Gehalt und Bonus.